Genética del CDKL5

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Cómo funcionan los genes

Para entender cómo las mutaciones causan enfermedades como la CDKL5, tendríamos que aprender los conceptos básicos de cómo funcionan los genes.
Los genes se encuentran dentro de nuestro ADN.
Un gen es el “patrón” que se usa para fabricar una proteína y está compuesto de una cadena de bases o pares de bases. En el ADN se usan cuatro bases, Adenina, Citosina, Guanina y Timina. Se le llama pares de bases porque existen en pares en el ADN, la Adenina siempre se empareja con la Timina y
la Guanina con la Citosina. Esto ha sido clave para descubrir la estructura de ADN por Crick y Watson en 1953.

Un gen es una sección específica del ADN que codifica proteínas, una proteína
consiste en una cadena de aminoácidos y cada tres pares de bases, llamado codón,
el gen codifica aminoácidos. La codificación se convierte en proteína a través del
ARN. Si el gen es el “patrón”, el ARN es la “plantilla” que se toma del gen y se usa
para fabricar la proteína.

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La “plantilla” del ARN se saca del ADN a través de un proceso llamado transcripción. Una estructura llamada ribosoma (llamémoslo fábrica de proteínas) lee la “plantilla” de ARN y la usa para construir una cadena de aminoácidos a través de un proceso llamado traducción y ¡listo! ¡tenemos una proteína!

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Al igual que una frase tiene espacios entre las palabras, los genes se componen de exones (palabras) e intrones (espacios). Cuando se lee el código genético y se convierte en proteína, los intrones se eliminan y los exones se unen para producir el código genético que finalmente se leerá para
producir la proteína. Lo que es interesante, es que los espacios entre palabras (intrones) son, en
comparación, más largos que las palabras (exones).

Un gen sería como esta frase. Además, es posible que los intrones contengan información importante de
cómo el gen, o cualquier otro gen a lo largo de la cadena se lee y convierte en proteína.

El gen CDKL5 (CDD)

El gen CDKL5 contiene 24 exones incluyendo el exón 16b, situado entre los exones 16 y 17. Incluyen también los exones 1, 1a y 1b, que parece que no contribuyen directamente a la estructura de la proteína que está sin traducir.

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Los exones del 2 al 11 codifican para el dominio quinasa de la proteína, y aunque no esté del todo claro, parece que haya indicios de que la mutación en esta parte del gen puede producir fenotipos más graves. Hay otros mecanismos –llamados factores epigenéticos- que potencialmente podrían desempeñar un papel en la gravedad del fenotipo producido.
Investigaciones recientes de Hector et al, han establecido que en el gen CDKL5 hay al menos 5 diferentes transcripciones, y han sugerido una nueva manera de etiquetarlas.

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Y ahora las mutaciones

El orden de las bases de pares es esencial en la fabricación de la proteína, una mutación puede corromper este orden y la secuencia de aminoácidos quedaría errónea, por lo que la proteína no se fabricaría correctamente y no funcionaría como es debido. Investigaciones iniciales en niñas con CDKL5,
identifican mutaciones definidas como eliminación de una base individual (una base sería una letra en una frase, que sería el código genético) y translocaiones cromosómicas (reordenamiento de las letras o palabras).

Ejemplo:

  • La carretera es larga y sinuosa
  • La carretera el argay sinuosa
    La eliminación de la S provoca un desplazamiento en el marco de lectura.
  • Ha sido una noche muy dura y he estado trabajando como un perro
  • Ha sido una perro muy dura y he estado trabajando como un noche
    Reordenamiento de las palabras, translocación.
    En ambos casos, la mutación ha alterado el orden de la frase (gen) y por lo
    tanto su significado.
    En el CDKL5 son comunes la mutaciones de sustituciones:
  • Conduce mi coche
  • Conduce mi noche

Desplazamientos del marco y los codones “stop”

Como vimos en “la carretera larga y sinuosa”, si una mutación elimina una base-par, toda la secuencia se desplazará, lo mismo ocurre si hay una inserción. Para compensar esa base-par, se leerán nuevos codones
resultando una secuencia de aminoácidos completamente distinta a la codificación original.

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Un codón “stop” es un codón que indica que se ha alcanzado el final de la proteína. Hay 3 codones “stop” TAA, TAG y TGA. Debido al desplazamiento de estructura final, una eliminación o inserción puede que produzca un nuevo codón “stop”, esto podría ocurrir en cualquier parte del gen, llevando a la proteína a terminar prematuramente dando lugar a una proteína truncada.

Tipos de mutaciones

Mutación sin sentido (missense)

Este tipo de mutación es un cambio en una base-par de ADN que resulta en la sustitución de un aminoácido por otro en la proteína producida por un gen.

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Mutación sin sentido (nonsense)


Una mutación sin sentido es también un cambio en una base-par de ADN. En lugar de la sustitución de un aminoácido por otro, la secuencia de ADN alterada da señales a la célula de detener prematuramente la construcción de una proteína. Este tipo de mutación da lugar a una proteína acortada que pueden funcionar incorrectamente o no en absoluto.

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Inserción

Una inserción cambia el número de bases de ADN en un gen mediante la adición de un trozo de DNA. Como resultado, la proteína producida por el gen no funciona correctamente.

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Supresión

Una deleción cambia el número de bases de ADN mediante la eliminación de una pieza de ADN. Pequeñas deleciones pueden eliminar uno o unos pocos pares de bases dentro de un gen, mientras que las deleciones más grandes pueden eliminar un gen entero o varios genes vecinos. El ADN eliminado
puede alterar la función de la proteína (s) resultante.

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Duplicación

Una duplicación consiste en una pieza de ADN que se copia anormalmente una o más veces. Este tipo de mutación puede alterar la función de la proteína resultante.

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Mutación de desplazamiento

Este tipo de mutación se produce cuando la adición o pérdida de bases de ADN cambia marco de lectura de un gen. Un marco de lectura consiste en grupos de 3 bases que cada código para un aminoácido. Una mutación de desplazamiento de marco desplaza la agrupación de estas bases y cambia el
código para los aminoácidos. La proteína resultante es generalmente no funcional. Inserciones, deleciones y duplicaciones pueden ser todas las mutaciones de cambio.

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Expansión de repetición

Las repeticiones de nucleótidos son secuencias cortas de ADN que se repiten un número de veces en una fila. Por ejemplo, una repetición de trinucleótidos se compone de secuencias de 3 pares de bases, y una repetición de tetranucleótidos se compone de secuencias de 4 pares de bases. Una expansión de repetición es una mutación que aumenta el número de veces que se repite la secuencia de ADN corto. Este tipo de mutación puede causar la proteína resultante funcione incorrectamente.

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Mutaciones descritas en los informes CDKL5

El gen CDKL5 tiene 21 exones que contienen 3092 pares-base, que a su vez codifican 1030 aminoácidos, aunque desde hace poco se piensa que la proteína principal del CDKL5 se codifica en los exones 1 al 18.
En líneas generales, las mutaciones se describen usando dos formatos. Como hemos visto antes, una mutación en una base-par provocará un cambio en el correspondiente aminoácido y esto afectará a la estructura de la proteína CDKL5 y por lo tanto a su función. El informe que se recibe, puede referirse a qué base está afectada (en este caso la descripción empezará con “c” o a qué aminoácido ha sido
cambiado, empezará con “p”.

Por ejemplo:
c.175C>T significa que la base Citosina en la posición 175 (en el exón 5) se ha reemplazado por Timina. Esto es una sustitución.

c.2047delG esto sería una eliminación de la base Guanina en la posición 2047 (en el exón14)
c.865insA significa que la base Adenina se ha insertado en la posición 865 (exón 11) del gen CDKL5.
p.Alq40Val significa que la base Alanina se ha reemplazado por Valanina en la posición 40 de la cadena de la proteína, los aminoácidos también pueden abreviarse con una sola letra, así que esa misma mutación nos la podíamos encontrar como p.A40V

Este cambio de Alanina a Valina se debe a una sustitución de la base en la posición 119 en el exón 4, escrito c.119C>1 en el informe puedes encontrarte uno de los dos formatos o ambos.
Una proteína truncada –debido a una mutación “sin sentido” o eliminación/inserción que produce un codón “stop”- suele estar representada con una X, por ejemplo, p.R59X que es debido a la sustitución que hemos mencionado c.175C>T que también es una mutación sin sentido.

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¿Cómo surgen las mutaciones?

Generalmente, las mutaciones pueden ocurrir de dos maneras, adquiridas o heredadas.

Mutaciones adquiridas

Estas mutaciones ocurren cuando el material genético de daña en algún momento, normalmente durante el ciclo de la célula, donde el ADN se copia antes de que la célula se divida. Las mutaciones de novo, son las que ocurren por primera vez y no se presentan en los padres de los niños afectados. Se cree que la mayoría de las mutaciones del CDKL5 surgen de novo. Aunque antes se creía que las mutaciones de novo incrementaban con la edad de la madre, hoy día hay algunas evidencias de que es la edad del padre lo que
puede resultar más relevante a la hora de desarrollar algún trastorno genético.

Mutaciones heredadas

A los patrones de herencia en condiciones autosómicas (las que implican los cromosomas del 1 al 22) se les conoce típicamente como recesivos o dominantes. Sin embargo, las condiciones ligadas al cromosoma X, como es el caso del CDKL5, es diferente. Es posible que haya varias maneras de que el trastorno CDKL5 se pueda heredar, pero actualmente se cree que la mutación del CDKL5 se puede heredar como resultado del mosaicismo germinal.

¿Qué es el mosaicismo?

Las células que componen el ser humano se pueden clasificar en dos tipos, las líneas germinales, que son los espermatozoides en los varones y los óvulos en las hembras y las somáticas que incluyen el resto de las células (las que forman los músculos, huesos, piel, cerebro etc). El mosaicismo se produce cuando una persona tiene dos poblaciones de células, cada una con diferente información genética. Así, una población contiene el material genético “normal” y la otra puede contener una mutación u otra anomalía genética. El mosaicismo puede afectar tanto a las células germinales como a las células somáticas.

Mosaicismo gonadal (germinal)

En el mosaicismo gonadal, la anomalía genética se limita a una proporción de las células de la línea germinal, siendo el resto normal. En esta situación, el individuo no tendrá ninguna evidencia de la enfermedad subyacente, ya que las células somáticas que componen el resto del cuerpo contiene material
genético normal. Sin embargo, una persona puede ser portadora de la mutación a través de una de sus células germinales afectadas. Se ha sugerido que esta puede ser una de las causas del CDKL5, quizás en un número de casos muy pequeños.

Mosaicismo somático

Hay un número de trastornos genéticos que presentan mosaicismos somático. Los efectos del mosaicismo somático no se transmiten a la descendencia, ya que las células en las líneas germinales son normales. Sin embargo, en algunos casos, los individuos pueden tener ambos mosaicismos, gonadal y somático, en cuyo caso si pueden transmitir la anomalia a la descendencia.
Por último, de manera muy inusual, podría ser posible que la madre tuviera una mutación CDKL5, pero con un patrón de inactivación X extremadamente distorsionado, tanto que la mutación apenas se expresa. La madre relativamente no tendría ningún tipo de afección, pero sería portadora de la mutación. Este
mecanismo hereditario sería muy raro y no se tiene conocimiento de que haya ocurrido en el trastorno CDKL5.

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Inactivación del cromosoma X

El gen CDKL5 se encuentra en el cromosoma X. Aunque las hembras tienen dos cromosomas X (uno de cada padre), solo se necesita uno para tener una función normal, de hecho, sería perjudicial que ambos cromosomas estuvieran activos a la vez. Por lo tanto, uno de los dos cromosomas se
encuentra “desactivado” a través de un proceso llamado inactivación del cromosoma X.
La mutación CDKL5 normalmente se presenta en uno de los cromosomas, por lo tanto, si está en el cromosoma “desactivado”, es posible tener la mutación y no presentar ningún efecto, ya que el cromosoma activo si tiene un gen CDKL5 normal. No obstante, en cada célula del cuerpo no tiene porque estar inactivo el mismo cromosoma.

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El cuerpo humano puede tener grupos de células donde un cromosoma en particular está inactivo y otros grupos de células donde sea el otro cromosoma el que esté inactivo. Por lo tanto, en el cerebro puede haber áreas donde las células usan el cromosoma X mutado y otras áreas donde las
células usan el cromosoma X con el gen CDKL5 normal.
Qué cromosoma en particular está inactivado, parece ser al azar, pero obviamente, la mayor proporción de células que usan el cromosoma con la mutación, mayor será el daño en el fenotipo. Dicho esto, todavía queda por establecer que el grado de inactivación del cromosoma X, efectivamente
afecta a la severidad del fenotipo. Es decir, que la relación entre la mutación y la severidad del trastorno CDKL5 queda poco clara.
Curiosamente, un artículo de Francia publicado en 2011, incluía un resumen de detalles clínicos de 77 casos CDKL5 anteriormente publicados, de estos, los 51 con mejores habilidades motoras están enumerados, de los cuales 21 parecen tener habilidades para caminar.
Observando la capacidad de caminar en relación a la localización de la mutación, según el exón afectado, aparece una constante.
El análisis de los datos muestra que solo el 30% con una mutación que afecta a los exones del 1 al 11 tiene algún tipo de habilidad para andar, mientras que ese porcentaje aumenta al 61% en aquellos que tienen la mutación en los exones del 12 al 21. Esto obviamente es una mera observación, además no se tiene en cuenta otros factores como el tipo de mutación, el grado de inactivación del cromosoma X y la participación del multi-exón o intrón.
Otros factores clínicos pueden ser relevantes, tales como la cantidad de terapia que haya tenido el individuo, o si tiene otros problemas ortopédicos como problemas de cadera o de columna vertebral. También, algunos niños relativamente jóvenes pueden desarrollar la capacidad de andar mientras
que otros que andaban desde más pequeños pueden perder la habilidad, quizás por el pobre control de la epilepsia. Es más, el número de personas implicadas en este estudio es muy pequeño, por lo tanto, para obtener respuestas a estas preguntas, se ha desarrollado una base de datos internacional para el trastorno CDKL5, cuanto más información de niños con CDKL5 registremos, más respuestas tendremos a nuestro alcance.

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